科技日报记者 陈曦
近期，全球医疗与生物制药公司默沙东与莫德纳联合研发的一款面向高危黑色素瘤术后患者的个性化信使核糖核酸（mRNA）癌症疫苗Ⅲ期临床试验取得阳性结果。相关企业表示，该产品最快有望2027年获批上市。消息一出，随即引发公众对于癌症疫苗的关注。
中国工程院院士、恶性肿瘤国家临床医学研究中心主任、天津市肿瘤研究所所长郝希山在接受科技日报记者采访时介绍，癌症疫苗分治疗性和预防性两类。治疗性癌症疫苗，主要是通过激活或强化患者自身的免疫系统，让它学会精准识别并攻击癌细胞。它与人们熟悉的预防性癌症疫苗（如HPV疫苗）不同，并非用来预防健康人患癌，而是用于已确诊患者的治疗，当前主要目标是清除术后残存的癌细胞，降低复发风险或控制肿瘤生长。
目前，除了信使核糖核酸癌症疫苗外，在研以及海外少数获批的治疗性癌症疫苗还有4类。这些疫苗，多属于个性化免疫治疗范畴，需根据患者自身的肿瘤抗原特征进行定制，但各自的技术路径有所不同。
树突状细胞疫苗：
体外培训肿瘤“侦察兵”
树突状细胞疫苗是较早实现临床转化的一类治疗性癌症疫苗。它的核心思路是：把患者体内负责侦察“敌情”的免疫细胞请到体外，人为给它“补课”，让它认清肿瘤特征，再将其送回体内，对肿瘤发动攻击。
在进一步解释树突状细胞疫苗前，我们要先了解一个概念——肿瘤抗原。所谓抗原，就是能够被人体免疫系统识别并引发免疫应答的物质。肿瘤抗原则是肿瘤细胞产生的肿瘤特异性抗原或异常高表达的肿瘤相关抗原蛋白质及其降解片段，它们相当于癌细胞的“身份标签”。正常细胞也有自己的蛋白质，但癌细胞由于基因突变、异常表达或病毒感染等，会产生一些正常细胞没有或含量极低的蛋白质，这些“异常标签”就成了人体免疫系统区分敌我的依据。
“研制治疗性癌症疫苗要围绕肿瘤抗原下手。”天津市肿瘤医院肿瘤分子免疫研究室副主任魏枫在接受科技日报记者采访时介绍，人体免疫系统攻击目标的前提是“认出目标”，而肿瘤抗原就是它唯一能识别的靶点信息。没有抗原，免疫系统就无从下手；抗原选得不准，免疫应答就可能打偏甚至伤及正常组织。
在人体免疫系统中，树突状细胞负责捕捉肿瘤抗原，并将其“呈递”给T细胞。T细胞是人体免疫系统中一种重要的白细胞，主要负责细胞免疫应答，是执行杀伤肿瘤任务的“主力部队”。不过，它执行任务的前提是得知道目标是什么。“树突状细胞正是那个‘侦察兵’，它把肿瘤抗原的特征信息传递给T细胞，T细胞才能识别并攻击癌细胞。”郝希山说。
树突状细胞疫苗具体制备步骤有三步。第一步是采集与培养：从癌症患者外周血中分离单核细胞，在体外通过特定细胞因子诱导，使其分化为具有强大抗原呈递功能的树突状细胞。第二步是加载抗原：让这些树突状细胞接触肿瘤抗原，相当于给“侦察兵”看一遍肿瘤的“通缉令”。第三步是回输：待树突状细胞在体外装载抗原后，将其回输至患者体内，由它们唤醒可能处在“沉睡”中的免疫系统。
目前最具代表性的树突状细胞疫苗产品是Sipuleucel-T。2010年，该产品获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗无症状或轻微症状的转移性去势抵抗性前列腺癌，成为治疗性癌症疫苗领域首个获FDA正式批准的自体细胞免疫治疗产品。
不过，树突状细胞疫苗存在明显的短板。这类疫苗本质上是个体化定制的活细胞药物，制备时间长、费用高。这些因素使其难以大规模普及。
魏枫指出，与此同时，树突状细胞疫苗的临床疗效在不同癌种和不同患者之间存在较大差异。如何优化抗原荷载策略、提升回输后细胞的体内存活时间和归巢效率，仍是当前研究的重点方向。
多肽疫苗：
给免疫系统发“通缉令”
多肽疫苗是治疗性癌症疫苗研究中起步较早的一类。它的基本思路是：把人工合成肿瘤抗原相关的短肽或长肽，以及能够增强免疫应答的佐剂，注射入人体，从而诱导人体免疫系统识别并攻击表达相应靶点的癌细胞。与其他疫苗相比，这类疫苗成分明确、易于生产。
肿瘤抗原本质上是一段蛋白质，其中只有少数几个片段能被免疫系统识别并激发有效应答。这些片段就是抗原的特征片段，也叫抗原表位。“多肽疫苗的研制者，就是把这段蛋白质中最关键的抗原表位单独合成出来。根据合成片段的长度，短则称为短肽，长则称为长肽。换句话说，短肽和长肽就是人工合成的抗原表位片段，它们本身不是癌细胞，而是癌细胞表面特征蛋白的代表片段。”魏枫说。
“多肽疫苗的设计逻辑非常清晰。它把肿瘤抗原中最核心的特征片段合成出来，就像给免疫系统发放了一张‘通缉令’，让它按图索骥去清除目标。”郝希山介绍，由于只选取肿瘤抗原中起关键作用的表位片段，这类疫苗理论上能够实现更集中、更精准且相对安全的免疫激活。
然而，这种设计上的“精准”，未必能直接体现在疗效上。截至目前，多肽疫苗的整体疗效普遍不尽如人意，客观缓解率和患者生存获益均未达到预期。
郝希山分析，问题主要出在三个方面。第一，靶点选择集成组合不够精准。不同癌细胞之间携带的抗原靶点可能各不相同，仅针对部分靶点设计疫苗，那些不表达相应靶点的癌细胞便可能成为漏网之鱼。即便初期有效，在免疫压力下，癌细胞也可能通过丢失被攻击的靶点，或下调抗原呈递系统，逃避免疫识别，从而免于被杀伤。第二，多肽自身免疫原性较弱，难以有效激活免疫应答。多肽片段分子较小，免疫系统通常不会将其视为强威胁。即便搭配强效佐剂，其在强度和持久性上仍不足。第三，适用人群受到限制。多肽疫苗能否起效，还取决于患者自身呈递分子的类型。不同个体的主要组织相容性复合体存在差异，同一条多肽在一个人身上可被顺利呈递并激活免疫，在另一个人身上则可能难以有效呈递。这进一步缩小了潜在受益人群的范围。
针对多肽疫苗单用疗效有限的问题，天津市肿瘤医院郝希山院士科研团队探索了多肽疫苗与树突状细胞疫苗联合使用的方案。“该团队科研人员利用自主研发的Neo-Horizon新抗原预测算法制备上述疫苗。病人会被同时注射个体化新抗原多肽疫苗和装载新抗原的自体树突状细胞疫苗。”郝希山介绍，“前者像贴‘通缉令’，把癌细胞的特征片段直接‘张贴’出来；后者则像派‘教官’手把手教T细胞识别癌细胞。两条通路同步激活内源性与外源性肿瘤抗原呈递通路，有助于实现更广、更深的T细胞激活。”
全抗原疫苗：
把肿瘤细胞当“教材”
与多肽疫苗“先锁定靶点、再合成抗原片段”的思路不同，全抗原疫苗走的是“广谱”路线。它不预先挑选某一个或几个特异性抗原，而是把肿瘤细胞的全套抗原成分整体呈递给免疫系统。按照抗原制备方式的不同，这类疫苗主要包括肿瘤全细胞疫苗、肿瘤细胞膜裂解物疫苗以及仿生肿瘤细胞膜纳米疫苗等。
“这类疫苗的核心思路，是利用患者自身的肿瘤组织，通过裂解或膜提取等方式，制成包含肿瘤细胞几乎所有抗原成分的‘抗原库’。”郝希山解释道，“这相当于将整个肿瘤细胞拆解后，交给免疫系统去识别，把整个肿瘤细胞当‘教材’。至于免疫系统从中挑选哪些靶点进行攻击，则由它自己决定。”
这种疫苗的优势在于，无需事先精准定位每一个癌细胞的突变位点，而是将肿瘤细胞的全套抗原信息一并呈递。
然而，全抗原疫苗也存在局限性。由于肿瘤抗原成分极为复杂，其中混杂了大量正常细胞自身的蛋白质，免疫系统在激活后存在误伤正常组织的潜在风险，可能诱发自身免疫性不良反应。换句话说，多肽疫苗“精准”的代价是可能漏掉靶点，而全抗原疫苗“广谱”的代价则是可能打错。
除此之外，该疫苗成分过于复杂也带来一个问题。“过于复杂的成分使医生很难确定究竟是哪一种或哪几种抗原真正发挥了作用。”魏枫解释道，无法确定有效成分，就意味着难以有针对性地优化疫苗，也难以建立标准化的质量控制指标。
病毒载体疫苗：
体内打造“抗原生产车间”
病毒载体疫苗是比较特殊的一类治疗性癌症疫苗。它的基本设计思路是：把经改造、安全性已得到充分验证的工程化病毒作为“运输工具”，将肿瘤抗原基因递送至人体细胞内，借助细胞自身的蛋白表达系统持续产生肿瘤抗原，从而激发机体产生抗肿瘤免疫应答。与多肽疫苗直接注射抗原片段不同，这类疫苗相当于把“抗原生产车间”送进体内，让抗原在体内持续表达，免疫系统因而能获得更持久的刺激。
在其中起到核心作用的病毒，被称为“特洛伊木马”。它看起来像一个入侵者，但在进入细胞后却并未引发疾病，而是悄悄卸下携带的肿瘤抗原基因，让细胞按照这些基因指令生产抗原。免疫系统原本就对病毒高度警觉，一旦发现“入侵者”，便会迅速启动防御模式。
在免疫激活机制上，病毒载体疫苗还有一个独特的优势。“这类载体具有较大的基因装载容量，可以同时搭载多个不同的肿瘤抗原基因，有助于构建针对肿瘤异质性的多靶点免疫应答。”魏枫补充道。
不过，病毒载体疫苗同样面临若干制约因素，最突出的问题是预存免疫。“人群中普遍存在针对常见病毒载体的预存中和抗体，这些抗体可能在疫苗发挥作用前就将其清除，从而削弱免疫激活效果。”郝希山进一步说，即便初次接种成功，人体在接触病毒载体后也会产生针对载体本身的免疫记忆。这使得后续多次加强注射效果可能逐次递减，限制疫苗的长期使用。
也就是说，病毒载体疫苗要靠病毒载体去调动免疫系统，但免疫系统一旦记住这个病毒载体，下次再想用同一种载体递送抗原，效果就会大打折扣。“如何规避机体对载体的清除，同时保持其激活免疫的能力，是当前研发需要重点发力的方向。”郝希山说。
免疫学瓶颈之外，生产工艺也是一道坎。魏枫说，病毒载体的规模化生产涉及复杂的工艺控制和质量验证，生产成本和技术门槛相对较高，也限制其广泛推广。
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